只要改变一个基因，你患心脏病的风险就可以大大降低。
通过彼得Simek
上世纪70年代，德克萨斯大学西南医学中心的两名科学家发现了控制血液和细胞中胆固醇水平的低密度脂蛋白(LDL)受体，自那以来，心脏病的治疗一直没有重大突破。他们的发现导致了他汀类药物的开发，现在数百万人每天都在使用这种药物，以帮助减少循环系统中有害脂肪的积累，从而导致心脏病。
低密度脂蛋白的发现对延长人类寿命产生了巨大的影响(更不用说这两位科学家迈克尔·布朗博士和约瑟夫·戈尔茨坦博士获得了诺贝尔奖)，但仍然难以实现的——也许仅限于医学科幻小说领域——是彻底治愈心脏病的方法。毕竟，如何治愈一个在一生中逐渐形成的疾病?能阻止它形成吗?
当时有个年轻的医生叫海伦霍布斯20世纪80年代，他开始在德克萨斯大学西南分校布朗和戈尔茨坦的分子遗传学实验室工作，医生们对预防心脏病的最佳答案是行为:不要吸烟;188博金宝网页官网注意饮食;避免油腻食物及含有大量有害胆固醇的食物;定期锻炼，服用他汀类药物。目前还不清楚血液胆固醇水平与其他危险因素在心脏病发生中的作用。霍布斯回答了这个问题。
2003年，法国的一位遗传学家发现，心脏病高发家庭与新发现的PCSK9基因之间存在遗传联系。对霍布斯来说，发现PCSK9的时机是偶然的。1999年，她和西南德克萨斯大学的研究伙伴，188博金宝网页官网乔纳森·科恩博士他与罗纳德·维克多(Ronald Victor)博士一起发起了一项研究，为生活在达拉斯地区的3500名个体创建详细的生理概况，试图创建一个可搜索、可分类的各种医学表型数据库。
当霍布斯读到PCSK9时，她和科恩猜测他们可能会在他们的研究参与者身上发现心脏病和PCSK9基因之间的类似联系。但由于人口如此之少，他们不太可能在数据库中发现一个基因图谱，从而彻底改变我们对心脏病的认识。
但霍布斯发现她的过程中发生的一切都不太可能。事实证明，她的见解非常有价值。她和科恩发现，达拉斯2%的非裔美国人的PCSK9基因发生突变，使蛋白质失活，这种异常与血浆胆固醇水平显著降低有关。他们发现，尽管存在吸烟、糖尿病和高血压等风险因素，但这一群体免受心脏病的影响。霍布斯的研究为她赢得了生命科学突破奖，并打开了心血管科学领域的大门。这一发现为开发一种预防心脏病的新策略铺平了道路，该策略基于霍布斯发现的这一基因特征。
“(如果你有这种基因突变)，如果你从出生起就低密度脂蛋白，你基本上不会患心脏病。”
霍布斯在达拉斯的一个基因实验室工作已经是一种意外了。
这位波士顿人在纽约哥伦比亚大学医学中心实习之前，曾就读于凯斯西储大学医学院。作为一名热爱临床护理的年轻医生，她热爱医院的节奏;不断的挑战;一天解决几十个医学难题的刺激。实验室，通过一个又一个令人厌烦的实验，缓慢地迈向医学理解，甚至从未进入她的职业生涯。
后来霍布斯在纽约长老会医院遇到了她已故的丈夫丹尼斯·斯通医生，当霍布斯还是实习生的时候，他是那里的住院医生。当斯通决定继续他在德克萨斯大学西南分校的学习时，霍布斯来到了德克萨斯州，看看那里是不是她想去的188博金宝网页官网地方。霍布斯被帕克兰医院所吸引，这是一个与大学相连的大型县机构，为她提供了接触大量不同类型病人的机会。在德克188博金宝网页官网萨斯大学西南分校，霍布斯还遇到了已故的唐纳德·塞尔丁博士，德克萨斯大学西南分校的“知识之父”，他在很大程度上不仅因为达拉斯学院的快速发展而受到赞誉，还因为人道医学的革命性方法——以及科学研究、学术追求和临床护理的结合——这使他成为21世纪美国向以病人为主导的医疗实践转变的关键声音之一，霍布斯对此印象深刻。她喜欢塞尔丁为医学校园定下的基调，一个开放、参与、愿意承担风险，但也严格致力于科学的校园。
“塞尔丁博士说得非常直接，”她说。“他问了你很多问题。他不会让你逃避答案的。我真的很喜欢，认为这是一个学习医学的好方法。因为医生最可怕的事情就是他们不知道自己不知道的事情。”
塞尔丁的直接风格似乎对霍布斯产生了影响。她个子很高，金色的头发剪到下巴，说话时眼睛睁得很大。她身上有一种强烈的、有感染力的能量。当她说话时，她会用手做手势，跳起来从文件中挖掘信息，或者在电脑上调出插图。她的语速很快，但仍带着一丝波士顿口音，她很快就主动提出任何她没注意到的话题——医学、达拉斯市的情况、医学院即将举行的活动的准备工作，或者如何在葬礼上发表悼词。
"感谢海伦·霍布斯医生，我战胜了困难"
PCSK9的发现已经成为了救命稻草，尤其是对那些有危险的高胆固醇的患者。当他汀类药物对约翰不起作用时，他向德克萨斯大学西南分校的霍布斯医生寻求帮助。188博金宝网页官网
她和斯通于1980年结婚，霍布斯继续在德克萨斯大学西南分校实习。188博金宝网页官网她仍打算当一名医生，直到塞尔丁找到她，建议她去实验室。霍布斯不相信这对她来说是正确的职业道路，但她足够尊重塞尔丁，听从了他的建议。当她开始寻找一个可以训练的实验室时，她提出了加入一个她认为做着有趣工作的产科实验室的想法。塞尔丁不听。
“年轻的女士，你的品味很差，”霍布斯记得塞尔丁对她说。“你应该总是和最好的人一起训练。”
在20世纪80年代初，最好的实验室是迈克尔·布朗(Michael Brown)博士和约瑟夫·戈德斯坦(Joseph Goldstein)博士的实验室，他们离获得诺贝尔奖只有短短几年的时间。塞尔丁相信霍布斯属于布朗和戈德斯坦的实验室，这是一种荣誉，但在那里开始工作后，她并没有立即感到高兴。她觉得这工作乏味。她不相信自己是一个很好的科学家，她担心自己正在失去作为临床医生的技能。
“我不是天生的，”她说。“我花了很长时间才适应。”
然后霍布斯第一次尝到了取得突破的滋味，她参与了一项研究，发现基因突变使LDL受体(调节血液中胆固醇清除的蛋白质)失去活性，从而导致胆固醇水平异常高。她发现了在低密度脂蛋白受体的基因编码中有相同突变的个体。
她说:“这很有趣，并立即提出了问题。”“为什么所有这些人，如果他们没有血缘关系，为什么他们的基因都有相同的突变?”
她发现，所有这些具有相同的LDL受体突变的人都来自加拿大的同一个地区，而他们的祖先追溯其根源可追溯到法国的同一个小地区。
对霍布斯来说，研究不仅仅是实验性的尝试和错误。基因研究是一个entrée进入一个更大的故事关于人类物种的进化。这是一个关于我们的基因标记是如何代代相传，在文化亚群中表达或隔离的故事。要回答为什么任何一组人表现出某种特定的基因特征，就意味着要破解一种可能对人类健康的未来产生巨大影响的密码。
达拉斯心脏研究显示，大约每50名非裔美国人中就有1人有PCSK9突变。
到1999年，霍布斯已经在德克萨斯大学西南分校建立了一个独立的实验室，当时的另一位同事，时任心脏病科主任的桑迪·威廉姆斯188博金宝网页官网博士找到她，提出了一个想法。
唐纳德·w·雷诺兹基金会(Donald W. Reynolds Foundation)是一家慈善组织，专门为研究衰老、生活质量以及心血管临床研究提供资本资助。该基金会向一家研究中心提供为期十年的、每年高达600万美元的跨学科心血管医学研究资金。
“当时，我的实验室里发生了一些非常令人兴奋的事情，”霍布斯说。“我只是没有想过(申请资助)。但桑迪非常有野心。”
他们有六周的时间来完成提案。为了写这本书，霍布斯与高血压专家维克多和年轻的南非遗传生物学家科恩合作。霍布斯和科恩在一栋生物大楼的五楼挤进她的办公室，开始提出一个建议。他们知道，全国最大、最著名的医学研究机构都在争取这笔资金，而他们赢得这笔资金的机会很渺茫。为了使他们的提议与众不同，他们必须利用其相对年轻的医疗机构的灵活性和协作活力。
她说:“我们想，如果我们要做这件事，我们必须全力以赴。”“我们必须写出我们能想到的最好的研究，提出最重要的问题。”
他们提议的第一个关键是强调遗传多样性。达拉斯有大量的多种族人口，这对遗传学家很有吸引力，因为最古老的人口，尤其是非洲裔美国人拥有最多的基因多样性。为了增加发现可能产生启示的突变的机会，霍布斯和科恩设计了一项研究，从非裔美国人群体中过度取样。他们设计了一项纵向研究——一项灵活的研究，可以让受试者反复回来接受新的测试，并跟踪任何新的进展，如果发现任何有趣的突变，可以通过引入初始受试者的家庭成员来扩大受试者基础。
第二种是先进而详细的流行病学方法。大多数基因研究都试图捕获尽可能大的一部分人群，这可能是昂贵的，而且可能有利于研究对象的数量而不是从他们那里收集的数据的质量。霍布斯和科恩的建议转而选择将资源用于创建尽可能详细的主题简介。
霍布斯说:“我们决定，对于我们测量的所有东西，我们将使用最好、最准确的分析方法。”“我们会有非常精确的表型特征。当我们观察心脏时，我们会使用核磁共振成像，这是心脏最好的成像方式。当我们观察肝脏中的脂肪时，我们没有使用超声检查，而是使用了另一种叫做质子磁共振波谱的方法，这种方法在测量肝脏脂肪时更加准确。”
当霍布斯决定使用德克萨斯大学西南分校没有的电子束计算机断层扫描扫描仪时，她打电话给院长，请他承诺，如果他们得到拨款，就购买这台价值百万美元的机器。188博金宝网页官网他同意了。最终的拨款提案讲述了一个引人注目的故事:一家医疗机构围绕一项以人群为基础的心脏病遗传研究走到一起，该研究将利用其当地基因多样性的基因库，并投资收集所有同类研究中最详细的医疗评估。霍布斯和科恩，以及其他来自达拉斯的同事，飞到拉斯维加斯，在最后一轮的考虑中展示他们的提案。他们赢了。
“我们比任何人都感到惊讶，”她说，“尽管我们认为我们写了一份非常棒的赠款。”
在接下来的三年里，这个团队派了50个人到野外去挨家挨户地敲门，询问达拉斯居民的家庭历史。他们缩小了家庭成员可能是研究的最佳人选，当受试者被选中时，他们进行了一系列的测试。到2003年，霍布斯、科恩和西南德克萨斯大学的一组其他科学家已经积累了一个关于人口中一个小而关键截面的详细医疗档案的数188博金宝网页官网据库。他们开始分析他们的数据，将他们的研究对象分类为表型，并在各种性状的分布中寻找极端情况。他们观察的第一个特征是高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平，将高密度脂蛋白水平最高和最低的个体分离出来，并对基因进行排序，希望找到共同的突变。
霍布斯说:“我们想知道是否有可能是序列变异导致HDL低，不仅是在罕见遗传疾病的个体中，而且在一般人群中都是如此。”我们发现事实确实如此。我们发现健康的人充满了突变。”
当时，法国的一组研究人员发现，几个法国家庭都有高胆固醇血症(一种胆固醇异常高的疾病)，他们都有类似的基因突变。法国研究人员分离出了这种基因，它能产生一种名为“原蛋白转化酶枯草杆菌素/可新9型”(PCSK9)的蛋白质。当他们在2003年发表他们的研究时，霍布斯想知道她是否能在达拉斯心脏研究的参与者中找到类似的PCSK9和胆固醇之间的联系。如果法国研究人员发现PCSK9的高水平与高胆固醇有关，霍布斯想知道，是否有任何达拉斯心脏研究的参与者受益于相反的效果?有没有一种PCSK9的突变形式可以导致低胆固醇?
“在这种情况下，我们知道失活PCSK9会降低LDL水平。但在开发一种治疗方法时，你要担心的是，过度灭活一种蛋白质会产生什么影响。”
在发现PCSK9基因后，一些研究人员正在研究它是如何影响胆固醇的。
另一位德州大学西188博金宝网页官网南分校的科学家，杰伊·霍顿博士在小鼠肝脏中表达该基因，结果显示LDL受体消失，血浆中LDL胆固醇水平急剧上升。他的结论是，表达PCSK9导致血液中的胆固醇增加。霍布斯和科恩假设PCSK9失活会产生相反的效果。为了验证这种可能性，他们对达拉斯心脏研究中LDL胆固醇水平最低的个体进行了PCSK9基因测序，以观察是否有PCSK9基因突变的个体。
没过多久，他们就发现了一些有趣的事情。在非裔美国人中，也就是这项研究过度采样的人群中，科学家们发现PCSK9的突变相对常见。他们发现大约每50个非裔美国人中就有一个有这样的突变。
不是每个有这种突变的人都有极低水平的低密度脂蛋白胆固醇，但有这种突变的人的平均胆固醇水平比普通人群低40%。霍布斯和科恩的研究提供了突变的PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇水平之间的直接相关性。霍布斯和科恩利用这颗宝石分析了一项类似的心脏研究中的受试者，该研究由位于休斯顿的德克萨斯大学健康科学中心进行，数据可以追溯到1987年。他们与休斯顿的合作者Eric Boerwinkle发现，在休斯敦研究中，携带PCSK9突变的受试者心脏病发病率显著降低。
达拉斯心脏研究
霍布斯的科学家团队派了50个人挨家挨户敲门，询问达拉斯居民的家族史。他们收集了一小部分人口的详细医疗档案数据库，并开始隔离个人，希望找到规律。达拉斯心脏研究的参与者中是否有任何一个会从导致低胆固醇的突变基因中受益?
霍布斯说:“比如心脏病降低了88%。”“那么，这说明了什么?”这告诉你，如果你从出生起就低密度脂蛋白，你基本上就不会患心脏病。”
这一发现引发了许多问题。如果PCSK9在胆固醇在体内的分布中扮演了如此重要的角色，那么这种突变基因是否会成为未来调节胆固醇水平的治疗的关键，从而为大幅度降低心脏病发病率的药物治疗方案铺平道路?也许吧，但还有很多未知。例如，如果消除PCSK9可以降低胆固醇水平并有助于预防心脏病，它是否也会增加其他健康并发症的可能性?
“人类遗传学的美妙之处在于，你可以直接看到灭活基因的效果，”霍布斯说。“在这种情况下，我们知道失活PCSK9会降低LDL水平。但在开发一种治疗方法时，你要担心的是，过度灭活一种蛋白质会产生什么影响。”
为了解决这个潜在的问题，他们在受试者中寻找了一个没有PCSK9的人，并找到了一个40多岁的健美操教练。她从父母那里继承了突变的PCSK9基因。她良好的身体和心理健康状况表明，突变基因至少对一个人的健康没有重大不利影响。
塞尔丁博士说得非常直接。他问了你很多问题。他不会让你逃避答案的。我真的很喜欢，认为这是一个学习医学的好方法。”
根据达拉斯心脏研究(Dallas Heart Study)的发现，制药公司现在已经开发出降低胆固醇的治疗方法，方法是复制突变的PCSK9抑制LDL受体破坏的方式。
但是将在试管中工作的科学应用于临床治疗从来不是一件简单的事情。由于PCSK9与LDL受体相互作用背后的生物化学原理，这样的治疗方法不太可能被包装在药片中，这样做的尝试已经被放弃。然而，两家公司已经开发出一种可注射的抗pcsk9单克隆抗体;这些药物已经被FDA批准使用了。临床试验表明，这些治疗方法能显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，还能减少心脏病。药物研究人员的梦想是一种治疗方法，其本质上是一种新的他汀类药物，这种药物是从霍布斯的导师布朗和戈德斯坦的发现中发展出来的。霍布斯明确地说，如果没有他们，“这永远不会发生。”
霍布斯说:“如果我没有来到德克萨斯大学西南分校，我就不会从事研究。”188博金宝网页官网在霍布斯的办公室外，有一张地图，记录着达拉斯心脏研究中所有参与者的位置，他们中的许多人现在分散在全国各地。对面的墙上挂着一幅世界地图，上面有几十位医生和科学家的照片，他们多年来一直在她的实验室工作。大厅尽头是布朗和戈德斯坦的实验室。就在这个地方附近，霍布斯、科恩和霍顿多年前在这里讨论了他们关于PCSK9的假说。在这条不起眼的走廊的门后，是这个国家正在进行的治疗心脏病的前线。霍布斯为制药公司提供咨询服务，这些公司正在基于她的发现开发新的药物。未来几年，随着心血管医学的未来从这里展开，我们将看到霍布斯的未来。
